مدل‌سازی رهایش دارو از یک سیستم پلیمری دوفازی  زیست تخریب پذیر

 

دانشگاه یزد

دانشکده فنی و مهندسی

گروه مهندسی شیمی و پلیمر

پایان نامه

برای دریافت درجه کارشناسی ارشد

مهندسی پلیمر- صنایع پلیمر

 

مدل‌سازی رهایش دارو از یک سیستم پلیمری دوفازی  زیست تخریب پذیر

 

 

چکیده   

با پیشرفت دانش‌ها و علوم مختلف، مرزهای دانش به‌هم رسیده و در برخی از زمینه‌ها ما شاهد آمیختگی علوم مختلف هستیم. یکی از زمینه‌های مهم و بسیار کاربردی و گسترده            ” مهندسی سیستم‌های رهایش دارو” است که مرز مشترکی با بسیاری از علوم ازجمله: داروسازی، بیولوژی، بافت شناسی، آنالیز ریاضی، مهندسی پلیمر، مهندسی بیومتریال و … دارد. این زمینه یکی از جوان‌ترین موضوعات مطرح در علوم روز دنیا است و امروز سهم عمده از تحقیقات مهندسان را به خود اختصاص داده است. هدف از طراحی این سامانه‌ها کاهش تکرار مصرف، افزایش اثر دارو و کاهش عوارض ناشی از آن است.

در این پایان­نامه به بررسی و مدل‌سازی فرآیند حاصل از رهایش دارو از هموپلیمر(پلی ɛ- کاپرولاکتون)، کوپلیمر( پلیDL لاکتید –کو- گلایکولیداسید) و مخلوطی از این دو پلیمر زیست‌تخریب‌پذیر پرداخته شده‌است. فرایند درنظر گرفته شده برای این سامانه نفوذ همراه با واکنش شیمیایی است، به این معنی که دارو از راه واکنش شیمیایی اتفاق افتاده درون پلیمر(شامل تخریب پلیمر که اساساً براساس هیدرولیز) آزاد می‌شود و از طریق نفوذ به محیط بیرون رهایش می‌یابد. بنابراین مدل براساس تخریب پلیمر پایه‌گذاری گردیده، معادلات تخریب پلیمر توسط معادلات ممان ساده سازی گردیده و در نهایت معادلات حاکم همراه با شرایط مرزی و اولیه به روش تفاضل محدود- ضمنی حل عددی گردیده است. این مدل قادر است میزان رهایش دارو را در مکان و زمان مشخص پیش‌بینی نماید. جهت تعیین میزان دقت مدل پیشنهادی از نتایج تجربی موجود در مقالات برای داروی پاکلیتاکسل استفاده گردیده است. که باتوجه به نتایج حاصل از مدل و مقایسه با مقادیر تجربی، میزان دقت بالای مدل ارائه شده تأیید می‌گردد.

 

کلمات کلیدی: رهایش دارو، دوفازی، پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر، مدل‌سازی، نفوذ، واکنش شیمیایی

 

فهرست مطالب

عنوان                                                                                                                                             صفحه

    فصل اول: مقدمه و کلیات ۱

    مقدمه ۳

۱-۱ سامانه‌های آزادسازی کنترل شده دارو ۳

۱-۱-۱ تفاوت بین سیستم‌های نوین وسنتی ۴

۱-۲ مکانیسم رهایی ۵

۱-۳ فرآیندهای ارتقاء دهنده یا مانع شونده از رهایش ۷

۱-۴ پلیمر در داروسازی ۸

۱-۴-۱ پلیمرهای زیست‌تخریب‌پذیر ۹

۱-۵ تخریب پلیمر ۹

۱-۶ فرسایش پلیمر ۱۰

۱-۶-۱ فرسایش سطحی و حجمی ۱۲

۱-۶-۲ طبقه بندی پلیمرهای زیست فرسایش پذیر سنتزی ۱۳

۱-۶-۲-۱ پلی استرها ۱۳

۱-۶-۲-۱ پلی ارتواسترها ۱۴

۱-۶-۲-۳ پلی انیدریدها ۱۴

۱-۶-۲-۴ دیگر پلیمرهای زیست فرسایش پذیر ۱۴

۱-۷ هدف از پژوهش ۱۵

۱-۸ ساختار کلی پایان­نامه ۱۶

    فصل دوم: پیشینه تحقیق ۱۷

۲-۱ مدل‌سازی ریاضی ۱۹

۲-۲ تئوری‌های واقع بینانه ماشینی نگری ۱۹

۲-۲-۱ تئوری‌های براساس قانون نفوذ فیک ۲۰

۲-۴-۲ تئوری‌های مربوط به تورم پلیمر ۲۸

۲-۳ مدل‌های ریاضی تجربی و نیمه تجربی ۲۹

۲-۳-۱ معادلات Peppas 29

2-3-2 مدل Hopfenberg 30

2-4-1 مدل Cooney 30

2-3-4 شبکه‌های عصبی مصنوعی ۳۱

۲-۴ روش‌های مدل‌سازی برای فرسایش و تخریب پلیمر ۳۱

۲-۴-۱ مدل‌های وابسته به پدیده‌شناسی ۳۳

۲-۴-۲ مدل‌های احتمالی ۳۴

۲-۴-۳ مدل‌های بر اساس نفوذ و واکنش شیمیایی ۳۶

۲-۴-۳-۱ مدل های بر اساس غیر مونت‌کارلو ۳۶

۲-۴-۳-۲ مدل‌های بر اساس مونت‌کارلو ۴۱

۲-۵ پروفیل رهایش ۴۲

۲-۶ عوامل تأثیر گذار بر رهایی ۴۳

۲-۶-۱ تأثیر PVP روی الگوی رهایش ۴۳

۲-۶-۲ دمای انتقال شیشه‌ای ۴۴

۲-۶-۳ osmolarity  محیط کشت رهایی ۴۵

۲-۶-۴ PH محیط کشت رهایی ۴۵

۲-۶-۵ دمای محیط کشت رهایی ۴۶

۲-۶-۵-۱ تأثیر دمای نهفتگی روی تخریب ذرات PLGA 47

2-6-6 اثر شدید PH روی تخریب پلیمر ۴۷

۲-۷ مروری کلی بر تحقیقات گذشتگان ۴۸

    فصل سوم: داده‌های تجربی ۵۹

۳-۱ مواد ۶۱

۳-۱-۱ پلیمر پلی (D,L- لاکتید- کو-گلیکولید) اسید ۶۱

۳-۱-۱-۱ فرایندهای فیزیکی-شیمیایی اتفاق افتاده در DDSs بر پایۀ PLGA 62

3-1-2 پلیمر پلی (ε- کاپرولاکتون) ۶۳

۳-۱-۳ داروی پاکلیتاکسل ۶۳

۳-۱-۴ محلول بافر فسفات سالین ۶۴

۳-۲ تهیه نمونه‌ها ۶۵

۳-۳ تعیین میزان رهایش ۶۶

۳-۴ مقادیر تجربی ۶۷

    فصل چهارم: مدل پیشنهادی ۶۹

۴-۱ قانون دوم نفوذ فیک همراه با واکنش شیمیایی ۷۱

۴-۱-۱ مدل‌سازی تخریب پلیمر ۷۲

۴-۱-۲ مدل‌سازی رهایش دارو ۷۵

۴-۲ مدل‌سازی عددی ۷۶

۴-۲-۱ معادلات دیفرانسیل با مشتقات جزئی ۷۷

۴-۲-۱-۱ روش تفاضل محدود ۷۷

۴-۲-۱-۲ روش ضمنی ۷۷

۴-۳ روش حل معادلات ۷۹

۴-۴ مقادیر موردنیاز جهت مدل‌سازی ۸۱

    فصل پنجم: تحلیل و بحث ۸۳

۵-۱ فاز خالص PCL 85

5-1-1 میزان تخریب پلیمر ۸۵

۵-۱-۲ میزان رهایش دارو ۸۸

۵-۱-۳ محاسبه‌ی خطا ۸۹

۵-۲ فاز خالص PLGA 90

5-2-1 میزان تخریب پلیمر ۹۰

۵-۲-۲ میزان رهایش دارو ۹۲

۵-۲-۳ محاسبه‌ی خطا ۹۳

۵-۳ ترکیب دوفاز به صورت ۵۰/۵۰ ۹۴

۵-۳-۱ میزان رهایش دارو ۹۴

۵-۳-۲ محاسبه‌ی خطا ۹۵

    فصل ششم: نتیجه‌گیری و پیشنهادات ۹۷

۶-۱ نتایج ۹۹

۶-۲ پیشنهادات ۱۰۱

پیوست ۱ ۱۰۳

پیوست۲ ۱۰۹

مراجع ۱۱۱

 

 

 

 

 

فهرست شکل­ها

عنوان                                                                                                        صفحه

شکل ‏۱‑۱: میزان دارو درخون، (a) سیستم‌های دارورسانی سنتی، (b) سیستم‌های دارورسانی نوین[۱] ۵

شکل ‏۱‑۲: مکانیسم‌های واقعی رهایش، (A) نفوذ از طریق منافذ پرشده با آب، (B) نفوذ از طریق پلیمر، (C) فشار اسمزی و (D) فرسایش[۴] ۶

شکل ‏۱‑۳: فرایند فرسایش پلیمر[۷] ۱۱

شکل ‏۱‑۴: شماتیک کلی فرسایش سطحی و حجمی[۸] ۱۲

شکل ‏۱‑۵: ساختار شیمیایی پلیمرهای زیست‌فرسایش‌پذیر سنتزی[۷] ۱۳

شکل ۲‑۱: طبقه بندی سیستم‌های رهایش داروی عمدتاً نفوذ کنترل شده [۴۱] ۲۰

شکل ‏۲‑۲:حالت شبه پایدار در توافق با معادله کلاسیک هیگوچی [۴۱] ۲۵

شکل ‏۲-۳: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو       < غلظت انحلال‌پذیری دارو) [۲۴] ۲۶

شکل ‏۲‑۴: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های مخزن‌دار(غلظت اولیه دارو        > غلظت انحلال‌پذیری دارو) [۲۴] ۲۶

شکل ‏۲‑۵: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو< غلظت انحلال‌پذیری دارو) [۲۴] ۲۷

شکل ‏۲‑۶: معادلات ریاضی مربوط به رهایش دارو از سیستم‌های محلول یکپارچه (غلظت اولیه دارو> غلظت انحلال‌پذیری دارو) [۲۴] ۲۷

شکل ۲‑۷: شماتیک یک سیستم رهایش داروی تورم کنترل شده [۱۴] ۲۸

شکل ‏۲‑۸: روش مونت کارلو برای مدل‌سازی فرسایش پلیمر [۴۳] ۳۵

شکل ‏۲‑۹: مدل هلر و بکر جهت توصیف رهایی دارو از فیلم‌های شامل پلیمر زیست‌تخریب‌پذیر نازک تحت فرسایش حجمی [۳۰] ۳۸

شکل ‏۲‑۱۰: مدل ارائه شده توسط گافریچ و همکاران برای شبیه‌سازی تخریب پلیمر[۸] ۴۱

شکل ‏۲‑۱۱: پروفیل رهایش شامل فازهای مختلف [۴] ۴۲

شکل ‏۲‑۱۲: دمای انتقال شیشه‌ای تخمین زده شده توسط  [۲۱] DSC [ 44

شکل ‏۲-۱۳:منحنی‌های اثر دمای محیط رهایش[۳۹] ۴۶

شکل ‏۲‑۱۴: پاسخ سامانه به تغییرات دمای محیط در حالت on [69] 52

شکل ‏۲‑۱۵: پاسخ سامانه به تغییرات دمای محیط در حالت offت [۶۹] ۵۳

شکل ‏۲‑۶۱: فرایند تشکیل و عملکرد سامانه‌های دارورسانی رسوب کننده در محل تزریق با خروج حلال] ۷۰[ ۵۴

شکل ‏۲-۱۷: منحنی‌های رهایش دارو از سامانه‌ها با ترکیب‌های مختلف] ۷۰[ ۵۶

شکل ‏۳‑۱: فرمول ساختاری پلی (لاکتید- کو- گلیکولید)]۷۶[ ۶۲

شکل ‏۳‑۲: پلیمریزاسیون حلقه گشای ε- کاپرولاکتون، جهت ساختن پلی کاپرولاکتون ]۷۷[. ۶۳

شکل ‏۳‑۳: فرمول ساختاری داروی تاکسول]۷۴[ ۶۴

شکل ‏۳‑۴: شماتیک دستگاه فیلم خودکار]۷۴[ ۶۵

شکل ‏۳‑۵: شماتیک دستگاهHPLC  ]۷۴[ ۶۶

شکل ‏۴‑۱: مکانیسم هیدرولیز PLGA [69] 71

شکل ‏۴‑۲: مکانیسم هیدرولیز PCL [70]. 71

شکل ‏۵‑۱: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت آب برای فاز PCL. 85

شکل ‏۵‑۲: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت پلیمر برای فاز PCL. 86

شکل ۵‑۳: تصاویر SEM برای فاز PCL. a) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[۷۳] ۸۷

شکل ‏۵‑۴:پروفیل رهایش دارو برای فاز PCL. 88

شکل ‏۵‑۵: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت آب برای فاز PLGA. 90

شکل ‏۵‑۶: نمودار تغییرات مقدار کسری غلظت پلیمر برای فاز PLGA.. 91

شکل ‏۵‑۷: تصاویر SEM برای فاز. a PLGA) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[۷۳] ۹۲

شکل ‏۵‑۸: پروفیل رهایش دارو برای فاز PLGA 92

شکل ‏۵‑۹: تصاویر SEM برای  ترکیب دوفاز a) قبل از غوطه وری b) بعد از غوطه وری[۷۳] ۹۴

شکل ‏۵‑۱۰: پروفیل رهایش دارو برای ترکیب دوفاز ۹۵

 

 

 

 

 

 

 

فهرست جداول

عنوان                                                                                                        صفحه

جدول ۱-۱ : فرایندهای گزارش‌شده به عنوان مکانیسم‌های رهایی یا فرایندهای نرخ کنترل شده در رهایش دارو[۴] ۵

جدول ‏۱– ۲: فرایندهایی که ممکن نرخ رهایش دارو را افزایش یا کاهش دهند[۴] ۷

جدول ۲– ۱: مقادیر نمایی رهایی برای هندسه‌های مختلف [۱۴] ۲۹

جدول ‏۲–۲: توضیحاتی از اصول مراحل مشاهده شده در طول رهایش دارو [۴] ۳۲

جدول ‏۲–۳: خلاصه‌ای از کاربردها و مدل‌های فیزیکی فرسایش پلیمر[۷] ۴۳

جدول ‏۳–۱: خواص سیستم رهایش و محیط اطراف که روی رهایش دارو تأثیر میگذارند [۴] ۶۲

جدول ‏۳–۲: مقادیر تجربی میزان رهایش برای هر فاز[۷۳] ۶۶

جدول ‏۴–۱: مقادیر پارامترهای مورد نیاز ۷۳,۸۱] ] ۷۷

جدول۵–۱: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای فاز خالصPCL 98

جدول ‏۵–۲: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای فاز خالصPLGA 93

جدول ‏۵–۳: محاسبه‌ی خطای نسبی مقادیر تجربی و مدل برای ترکیب دوفاز ۹۵

 

 

 

 

 

فهرست علائم اختصاری

 

CDDS Controlled drug delivery system
PGA Poly (glycolic acid)
PLA Poly (lactic acid)
PCL Poly (ɛ-caprolactone)
SA Sebacic acid
CPP 1,3- bis (p-carboxyphenoxy)propane
SMD Simple monolithic disc
MLDM Multilayer discs with a central monolithic layer
MLDR Multilayer discs with a central drug reservoir
RD Reaction- diffusion
MC Monte carlo
PLGA Poly(DL-lactide-co-glycolide)
PVP Polyvinylpyrolidone
DSC Differential Scanning Calorimetry
HPLC High performance liquid chromatography
SEM Scanning Electron Microscope
12000 تومان – خرید